Artículo original:
De la Sierra A, Oliveras A. Nuevas dianas terapéuticas en hipertensión. Rev Med Clin. 2024 septiembre;163 (6): 301-305. Disponible en:10.1016/j.medcli.2024.03.028

Autores del comentario:
Lisardo García Martin ^a,b,c, Paula Juárez Gonzálvez ^b,d,e.
a. Medicina de familia y comunitaria en CS Aguadulce Sur. Roquetas de Mar (Almería)
b. Miembro del grupo de trabajo de Enfermedades Cardiovasculares de SEMERGEN
c. ORCID ID: 0000-0001-8715-6507
d. Medicina de familia y comunitaria en servicio de emergencias 061 Huelva.
e. ORCID ID: 0000-0001-9947-8423

Resumen e introducción
Durante la segunda mitad del siglo XX y principios del XXI se dieron importantes avances en la capacidad de entender la hipertensión arterial (HTA) y por tanto se dieron numerosos avances en cuanto a su manejo y tratamiento. Sin embargo, debemos tener en cuenta que la hipertensión no controlada sigue siendo el factor de riesgo modificable con mayor morbimortalidad. Aunque existe un amplio arsenal terapéutico para el manejo de esta entidad, los enfoques de tratamiento actuales no satisfacen por completo las necesidades de la población1. Actualmente existen terapias novedosas para el tratamiento de la HTA que podrían ser una solución frente a la hipertensión resistente. A continuación, se propone una revisión sobre el artículo de titulado "Nuevas dianas terapéuticas en hipertensión", publicado en Medicina Clínica en septiembre de 2024².

Objetivos
El objetivo principal de esta revisión es dar a conocer las nuevas dianas terapéuticas y los avances más recientes en el desarrollo de fármacos antihipertensivos, enfocándose en las nuevas dianas terapéuticas que podrían complementar o incluso sustituir los tratamientos convencionales. Por otro lado, el artículo destaca la necesidad de innovación en este campo, dado que las principales clases de fármacos antihipertensivos se desarrollaron en la segunda mitad del siglo pasado, con escasos avances en los últimos 20 años.

Metodología
Se trata de una revisión bibliográfica sobre las principales moléculas desarrolladas tanto sobre dianas terapéuticas ya existentes, como otras novedosas y las aportaciones de cada una de ellas.

Resultados

El documento se centra en las siguientes dianas terapéuticas:

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA): El artículo señala que muchas de las nuevas terapias se dirigen al SRAA, pero con enfoques novedosos. Se exploran las siguientes dianas:

• Inhibición del ARN del angiotensinógeno: El fármaco zilebesirán interfiere con el ARN mensajero del angiotensinógeno hepático, reduciendo los niveles de este péptido y, por lo tanto, inhibiendo la cascada del SRAA en su inicio. Los ensayos clínicos de fase 1 y 2 muestran una reducción significativa de los niveles de angiotensinógeno y de la presión arterial con zilebesirán, con una administración subcutánea que podría realizarse cada seis meses.

• Antagonismo de la angiotensina III cerebral: El fármaco firibastat, inhibidor de la aminopeptidasa A cerebral, busca reducir la actividad del SRAA cerebral, que se asocia con un incremento del tono simpático y de la presión arterial. Aunque estudios iniciales mostraron resultados prometedores, un ensayo clínico de fase III no demostró diferencias significativas con placebo en la reducción de la presión arterial, llevando a la cancelación de su desarrollo.

• Inhibición de la síntesis de aldosterona: Los inhibidores de la aldosterona sintetasa, como baxdrostat y lorundrostat, actúan inhibiendo la enzima CYP11B2, reduciendo así la producción de aldosterona. Los ensayos clínicos de fase 2 con baxdrostat y lorundrostat muestran una reducción significativa de la presión arterial sin efectos adversos importantes sobre los niveles de cortisol.

Antagonistas no esteroideos del receptor mineralocorticoide: Fármacos como finerenona, esaxerenona y ocedurenona, representan una nueva generación de antagonistas del receptor mineralocorticoide (ARM) que, a diferencia de la espironolactona y la eplerenona, tienen una mayor selectividad y menor riesgo de efectos adversos. Estudios clínicos han demostrado su eficacia en la reducción de la presión arterial, especialmente en pacientes con enfermedad renal crónica y diabetes tipo 2.

Antagonistas de los receptores de endotelina: La endotelina-1 (ET-1) es un potente vasoconstrictor implicado en la fisiopatología de la hipertensión. Los antagonistas duales de los receptores de endotelina, como aprocitentán, actúan bloqueando tanto los receptores ETA como ETB, lo que resulta en una reducción de la presión arterial. Ensayos clínicos han demostrado la eficacia de aprocitentán en pacientes con hipertensión resistente, aunque con un riesgo de edema o retención hídrica.

Agonistas de los receptores de los péptidos natriuréticos: Los péptidos natriuréticos, como el ANP y el BNP, tienen efectos diuréticos, natriuréticos y vasodilatadores. El fármaco XXB750, un anticuerpo monoclonal que mimetiza el ANP, se une al receptor NPR1 y promueve acciones similares, disminuyendo la presión arterial. Actualmente, este fármaco se encuentra en fase 2 de desarrollo clínico.

Otros mecanismos: El artículo menciona brevemente otras dianas terapéuticas en investigación, como la inhibición de la dopamina-β-hidroxilasa, la inhibición del NHE3, los agonistas del receptor MAS y los antagonistas del receptor VPAC2, aunque no se discuten en detalle.

Comentario:
El artículo resalta que algunos de estos fármacos presentan ventajas adicionales con respecto a las terapias convencionales, como una mayor duración de acción (zilebesirán), la capacidad de evitar la contrarregulación del sistema (zilebesirán), una mayor selectividad y menos efectos adversos (ARM no esteroideos) o nuevas vías de administración (XXB750). Sin embargo, también se señalan limitaciones y retos, como la falta de eficacia en algunos casos (firibastat), el riesgo de efectos adversos (aprocitentán), o la necesidad de más estudios para evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo.

En conclusión, el artículo presenta una revisión actualizada de las nuevas dianas terapéuticas en el tratamiento de la hipertensión arterial, destacando la variedad de enfoques innovadores que se están explorando. Los resultados de los ensayos clínicos hasta la fecha son prometedores, pero se necesita más investigación para confirmar la seguridad y eficacia de estos nuevos fármacos a largo plazo. El artículo concluye que es probable que en los próximos años se amplíe el arsenal terapéutico para el tratamiento de la hipertensión. Es importante destacar que, a pesar de los avances, la hipertensión resistente sigue siendo un desafío clínico importante, y las nuevas terapias podrían ser fundamentales para mejorar el manejo de esta condición. El documento también enfatiza la necesidad de seguir de cerca los resultados de los ensayos clínicos en curso para evaluar el verdadero potencial de estos tratamientos innovadores.

BIBLIOGRAFÍA:
1. Luke J, Laffin MD. Future of antihypertensive therapies. Circ. J. 2024 diciembre;150(25):1987-1989. Disponible en:10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072417
2. De la Sierra A, Oliveras A. Nuevas dianas terapéuticas en hipertensión. Rev Med Clin. 2024 septiembre;163 (6): 301-305. Disponible en:10.1016/j.medcli.2024.03.028