Artículo original comentado:
Rossing P, Anker SD, Filippatos G, Pitt B, Ruilope LM, Birkenfeld AL, et al.; FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD Investigators. Finerenone in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes by sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor treatment: The FIDELITY Analysis. Diabetes Care. 2022; 45(12):2991-2998. doi: 10.2337/dc22-0294.

Autora del comentario:
Dra. María José Castillo Moraga.
Médico de Familia. C.S. Barrio Bajo. Sanlúcar de Barrameda. Cádiz. Grupo de Trabajo de Enfermedades Cardiovasculares de SEMERGEN.

¿Qué es finerenona?
Finerenona es un antagonista no esteroideo altamente selectivo del receptor mineralcorticoide. Debido al volumen de la propia molécula, su unión a dicho receptor genera un complejo receptor-ligando específico que bloquea el reclutamiento de coactivadores transcripcionales implicados en la expresión de mediadores proinflamatorios y profibróticos¹.

Finerenona ha demostrado beneficio clínico en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedad renal crónica (ERC), siendo en la actualidad el único antagonista del receptor mineralcorticoideo (ARM) aprobado para tratar la ERC en personas con DM2. En concreto, está indicado para tratar adultos con ERC en estadio G3 o G4 (filtrado glomerular estimado [FGe] 15-60 mL/min/1,73 m²) con albuminuria A2 o A3 (cociente albúmina/creatinina en orina [CACu] >30 mg/g) asociada a DM2².

RESULTADOS Y COMENTARIOS.
Los estudios FIDELIO-DKD³ y FIGARO-DKD⁴ aportaron una sólida evidencia sobre los beneficios de finerenona sobre la ERC en personas con DM2. La publicación del estudio FIDELITY⁵ consiguió un importante avance en el desarrollo clínico de finerenona. El estudio FIDELITY⁵ fue un metaanálisis preespecificado que combinaba datos de pacientes de los estudios FIDELIO-DKD³ y FIGARO-DKD⁴. En total se aleatorizaron 13.171 pacientes, estratificados según la guía KDIGO⁶ (por categorías según FGe y CACu), mostrando que el 48% del total de los participantes era de riesgo muy alto, el 41% de riesgo alto, el 10% de riesgo moderado y el 0,5% de riesgo bajo. Tras una mediana de seguimiento de 3 años los resultados del tratamiento con finerenona, frente a placebo, mostró una reducción del 23% en la variable compuesta de fallo renal, descenso sostenido ≥57% del FGe desde los niveles basales, o muerte renal (HR 0,77; IC 95%: 0,67-0,88) (reducción de riesgo atribuible -RAR- 1,62% y número necesario a tratar -NNT- 62), y en un 14% la variable renal compuesta (fallo renal, descenso sostenido del FGe ≥40% desde los niveles basales o muerte de causa renal) (HR 0,85; IC 95%: 0,77-0,93); (RAR 2,19% y NNT 46). El tratamiento con finerenona también se asoció con reducciones significativas en el riesgo de progresión de enfermedad renal. También se observó una reducción significativa del 12% en el riesgo de desarrollar la variable combinada cardiovascular (CV) agrupada (muerte por causa CV, infarto de miocardio (IM) no mortal, ictus no mortal e ingreso por insuficiencia cardiaca [IC]) (RAR 1,78%, NNT 56). Respecto a la seguridad, el riesgo de efectos adversos fue similar entre finerenona y placebo, la hiperpotasemia que conduce a la interrupción del tratamiento fue más frecuente con finerenona, aunque fue igualmente baja (1,7% vs. 0,6%).

Un subanálisis preespecificado del estudio FIDELITY⁷ evaluó la eficacia y seguridad de finerenona frente a placebo en la reducción de eventos cardiovasculares y renales según la presencia o ausencia de antecedentes de enfermedad cardiovascular (ECV). Del total de pacientes incluidos en el estudio Fidelity, 5935 presentaban antecedentes de ECV, y tenían una mayor frecuencia de comorbilidades y diabetes de mayor duración. Se definió la ECV como la presencia de al menos uno de los siguientes antecedentes: enfermedad coronaria, IM, revascularización coronaria, enfermedad cerebrovascular isquémica, estenosis coronarias ≥50% en más de una arteria epicárdica y endarterectomía carotídea.

En otro subanálisis preespecificado del estudio FIDELITY⁸ se evaluaron los efectos de la finerenona frente a placebo en 13.026 pacientes con DM2 con FGe ≥25 mL/min/1,73 m² y CACu entre 25 y 5000 mg/g, que podían tomar inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) en cualquier momento. El subanálisis mostró una HR del 0,87 (IC 95%: 0,79–0,96) en pacientes sin iSGLT2 y del 0,67 (IC 95%: 0,42–1,07) en pacientes con SGLT2i en los objetivos cardiovasculares compuestos (muerte CV, IM no fatal, enfermedad cerebrovascular no fatal u hospitalización por IC), y una HR del 0,80 (IC 95%: 0,69-0,92) en pacientes sin SGLT2i y del 0,42 (IC 95%: 0,16-1,08) en pacientes con iSGLT2i en los objetivos los renales compuestos (insuficiencia renal, disminución sostenida de ≥57% de FGe o muerte renal), cambios en CACu y FGe y resultados de seguridad, concluyendo que la finerenona en comparación con placebo mostraba beneficios cardiovasculares y renales en pacientes con ERC y DM2 independientemente del uso de iSGLT2.

El estudio FINEARTS-HF⁹ fue un ensayo controlado, aleatorizado, doble ciego y con placebo. La población incluida fueron pacientes mayores de 40 años con IC sintomática en clase funcional II a IV de la NYHA, tratados con diuréticos, con fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVI) ≥40% y niveles de péptidos natriuréticos elevados. Se clasificaron según tres grupos de FEVI: <50%, 50-60%, y >60%. El objetivo primario fue un compuesto de eventos de empeoramiento de IC y mortalidad CV. Finerenona mostró una reducción en el riesgo de muerte CV y empeoramiento de IC consistente en todo el espectro de la FEVI. La calidad de vida de finerenona en estos pacientes también demostró una mejoría significativa y consistente en todos los niveles de FEVI cuando se le sometió al cuestionario de Kansas City para cardiopatía (KCCQ)¹⁰. Respecto a la seguridad el tratamiento con finerenona se asoció con un mayor riesgo de elevación de creatinina y potasio, sin diferencias significativas de efectos secundarios entre los diferentes grupos de FEVI. Estos resultados confirman que finerenona es generalmente segura y bien tolerada en esta población de pacientes con IC con fracción de eyección levemente reducida (ICFElr) y preservada (ICFEp). El estudio FINEARTS-HF⁹ proporcionó por tanto una evidencia sólida para el uso de finerenona en pacientes con ICFElr y ICFEp, estableciéndola como una terapia fundamental para esta población y con aceptables resultados de seguridad. Por lo tanto, el abordaje de la ERC en personas con DM2 debe ser multifactorial, incluyendo IECA/ARA2, iSGLT2 y finerenona.

PERSPECTIVAS FUTURAS
Será necesario esperar a la actualización de la ficha técnica por parte de las agencias reguladoras para comenzar a utilizar tan prometedor fármaco con esta nueva indicación.

Bibliografía.

1. Chaudhuri A, Ghanim H, Arora P. Improving the residual risk of renal and cardiovascular outcomes in diabetic kidney disease: A review of pathophysiology, mechanisms, and evidence from recent trials. Diabetes Obes Metab. 2022; 24:365–76.
2. Finerenona. Ficha técnica. Disponible en: EMA.
3. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, et al. FIDELIO-DKD Investigators. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2020; 383:2219–29.
4. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, et al. FIGARO-DKD Investigators. Cardiovascular events with finerenone in kidney disease and type 2 diabetes. N Engl J Med. 2021; 385:2252–63.
5. Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, Anker SD, Rossing P, Joseph A, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: The FIDELITY pooled analysis. Eur Heart J. 2022; 43:474–84.
6. de Boer IH, Khunti K, Sadusky T, Tuttle KR, Neumiller JJ, Rhee CM, Rosas SE, Rossing P, Bakris G. Diabetes management in chronic kidney disease: A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Diabetes Care. 2022; 45(12):3075-3090. doi: 10.2337/dci22-0027.
7. Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, Anker SD, Rossing P, Joseph A, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: The FIDELITY pooled analysis. Eur Heart J. 2022; 43(6):474-484. doi: 10.1093/eurheartj/ehab777.
8. Rossing P, Anker SD, Filippatos G, Pitt B, Ruilope LM, Birkenfeld AL, et al.; FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD Investigators. Finerenone in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes by sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor treatment: The FIDELITY Analysis. Diabetes Care. 2022; 45(12):2991-2998. doi: 10.2337/dc22-0294.
9. Solomon SD, McMurray JJV, Vaduganathan M, Claggett B, Jhund PS, Desai AS, et al. Finerenone in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2024 Oct 24;391(16):1475-1485. doi: 10.1056/NEJMoa2407107. Epub 2024 Sep 1. PMID: 39225278.
10. Green CP, Porter CB, Bresnahan DR, Spertus JA. Development and evaluation of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire: A new health status measure for heart failure. J Am Coll Cardiol. 2000; 35:1245-1255.