Artículo original comentado:

Piccini JP, Patel MR, Steffel J, Ferdinand K, Van Gelder IC, Russo AM, et al. Asundexian versus Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2024.

Autores del comentario:

Miguel Turégano-Yedro^1,2, Celia Tiburcio Piñero^2,3.

1: Médico de Familia. Centro de Salud Casar de Cáceres.
2: Miembro del GdT de Enfermedades Cardiovasculares de SEMERGEN.
3: Médica Residente de 3º año de Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Casar de Cáceres.

Introducción
La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más frecuente de la práctica clínica, asociándose con un alto número de eventos tromboembólicos que provocan una importante causa de discapacidad permanente y muerte. Por ello, las principales guías de práctica clínica recomiendan el empleo de anticoagulación oral en los pacientes con FA, especialmente con anticoagulantes orales de acción directa (ACODs^1,2 dada su mayor eficacia y seguridad frente a los antagonistas de la vitamina K. Sin embargo, y pese a la fuerte apuesta de las guías por los ACODs para la protección del paciente con FA, todavía un importante porcentaje de pacientes no están anticoagulados, por el miedo a eventos hemorrágicos. Existe una necesidad de una anticoagulación efectiva que prevenga las complicaciones tromboembólicas (como el ictus), pero que, a su vez, se relacione con un menor riesgo de hemorragia. Por ello, más allá de los ACODs conocidos (dabigatran que inhibe el factor II de coagulación y rivaroxabán, apixabán y edoxabán que inhiben el factor X de coagulación), la inhibición del factor XI podría representar un objetivo de anticoagulación potencialmente favorable en búsqueda de un menor riesgo de eventos hemorrágicos, ya que pequeños ensayos en fase 2 de inhibidores del factor XI de coagulación habían arrojado datos alentadores respecto a las hemorragias y a la eficacia en la prevención de tromboembolismo3. Por ello, se ha desarrollado asundexian, un inhibidor directo y selectivo del factor XIa que se administra por vía oral una vez al día.

Resumen ensayo PACIFIC-AF⁴
El tratamiento con asundexian se asoció con una menor incidencia de sangrado respecto a apixabán en pacientes con FA, lo que abría una puerta a su inclusión como nuevo ACOD en la protección del paciente con FA. Por ese motivo, se desarrolló el ensayo OCEANIC-AF⁵, cuyo objetivo fue determinar si el asundexian en una dosis de 50 mg al día sería al menos no inferior al apixabán en la prevención de eventos embólicos y superior en la tasa de hemorragias, pudiendo proporcionar un beneficio neto en los pacientes con FA. Por ello, se llevó a cabo un ensayo en fase 3, doble ciego, en pacientes con FA de alto riesgo para recibir 50 mg diarios de asundexian o apixabán a dosis estándar. El objetivo principal de eficacia del estudio fue determinar si asundexian es al menos no inferior a apixabán para la prevención de accidente cerebrovascular o embolia sistémica, mientras que el objetivo principal de seguridad fue determinar si asundexian es superior a apixabán con respecto a los eventos de sangrado mayor ⁵. Para ello, se incluyeron entre el 5 de diciembre de 2022 y el 19 de noviembre de 2023 a 14.810 pacientes (edad media de 73,9 ± 7,7 años; 35,2% mujeres) con FA y alto riesgo (puntuación media según la escala CHA ₂DS ₂ -VASc de 4,3 ± 1,3 puntos) para recibir aleatoriamente tratamiento con asundexian o apixabán. El ensayo se detuvo prematuramente por recomendación del comité de seguimiento debido al mayor número de eventos de accidentes cerebrovascular o embolia sistémica en el grupo de asundexian. Se produjo accidente cerebrovascular o embolia sistémica en 98 pacientes (1,3 %) asignados a recibir asundexian y en 26 (0,4 %) asignados a recibir apixabán (Hazard ratio 3,79; intervalo de confianza [IC] del 95 % 2,46-5,83) [Figura 1]. Se produjo hemorragia importante en 17 pacientes (0,2 %) que recibieron asundexian y en 53 (0,7 %) que recibieron apixabán (Hazard ratio 0,32; IC del 95 %, 0,18-0,55). La incidencia de cualquier evento adverso pareció ser similar en los dos grupos.

Figura 1. Incidencia acumulada de accidente cerebrovascular o embolismo sistémico en los dos subgrupos. Modificado y traducido de: Piccini JP, et al ⁵.
Lo más llamativo del ensayo OCEANIC-AF es la suspensión prematura del mismo dado que el número de eventos de accidente cerebrovascular o embolia sistémica fue más de 3 veces superior en el grupo de asundexian frente al de apixabán, estando este mayor riesgo de eventos embólicos presente desde el comienzo del ensayo y manteniéndose durante el seguimiento. Aunque en el grupo de asundexian hubo menos riesgo de eventos hemorrágicos, la relevancia de estos hallazgos no está clara.
Aunque en los últimos años se había sugerido que la inhibición del factor XIa de coagulación podría ser un método de anticoagulación seguro y que había estudios en fase 2 que habían demostrado un menor riesgo de sangrado respecto al resto de ACODs⁴, estos ensayos no fueron diseñados para saber si eran tan efectivos como los ACODs para la prevención de los episodios tromboembólicos.
Por este motivo, se desarrolló el ensayo OCEANIC-AF⁵ . Existen varias hipótesis que pueden justificar este mayor riesgo de embolismos en el subgrupo de asundexian: una de ellas puede ser que la dosis de 50 mg de asundexian no sea lo suficientemente alta para prevenir los eventos embólicos, aunque no se cree dado que en el ensayo PACIFIC-AF⁴, la dosis de 50 mg redujo un 92% la actividad del factor XI en concentraciones mínimas y un 94% en concentraciones máximas. Otra hipótesis que puede justificar estos datos se cimenta en la incidencia de eventos embólicos tan baja detectada en el subgrupo de apixabán, siendo significativamente menor que en otros estudios previos pese al elevación riesgo trombótico de la muestra (representado por la escala CHA ₂DS ₂ -VASc) ⁶. Independientemente del motivo que lo justifique, lo cierto es que la tasa de accidente cerebrovascular o embolia sistémica fue inasumible superior en el subgrupo de asundexian, lo que provocó la suspensión precoz del ensayo, pese a que la incidencia de eventos hemorrágicos sea menor. Por ello, se necesitan más investigaciones para determinar si la inhibición del factor XIa puede convertirse en una opción para la prevención de eventos tromboembólicos en pacientes con FA y en qué medida, aunque los resultados obtenidos en este trabajo hacen que la hipótesis de la inhibición del factor XI en la protección del paciente con FA se tambalee en gran medida.

Bibliografía:

1. Van Gelder IC, Rienstra M, Bunting KV, Casado-Arroyo R, Caso V, Crijns HJGM, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2024;45(36):3314-3414.
2. Joglar JA, Chung MK, Armbruster AL, Benjamin EJ, Chyou JY, Cronin EM, et al. 2023 ACC/AHA/ACCP/HRS guideline for the diagnosis and management of atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2024;149(1): e1-e156.
3. Harrington J, Piccini JP, Alexander JH, Granger CB, Patel MR. Clinical Evaluation of Factor XIa Inhibitor Drugs: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2023;81(8):771-779.
4. Piccini JP, Caso V, Connolly SJ, Fox KAA, Oldgren J, Jones WS, et al. Safety of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, dose-finding phase 2 study. Lancet. 2022;399(10333):1383-1390.
5. Piccini JP, Patel MR, Steffel J, Ferdinand K, Van Gelder IC, Russo AM, et al. Asundexian versus Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2024.
6. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981-92.